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自從２０１７年首款ＣＡＲ－Ｔ療法獲批以來，已經有六款ＣＡＲ－Ｔ產品得到了ＦＤＡ的認可，均以ＣＤ１９或ＢＣＭＡ為靶點。這些產品已獲得１４項針對不同血液系統惡性腫瘤的批準，其中一些產品已轉向早期治療，擴大了目標人群。
但Ｉｏｖａｎｃｅ的非轉基因腫瘤浸潤淋巴細胞（ＴＩＬ）療法ｌｉｆｉｌｅｕｃｅｌ（Ａｍｔａｇｖｉ） 今年２月獲批，成為首個獲得ＦＤＡ批準的實體瘤（轉移性黑色素瘤）細胞療法產品，或許昭示著ＣＡＲ－Ｔ未來恩澤實體瘤患者的前景。
近日，賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員報告了使用ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療實體腫瘤（膠質母細胞瘤）的初步結果，也證明ＣＡＲ－Ｔ在實體瘤領域的治療潛力。
ＣＡＲ－Ｔ臨床現狀
去年ＣＡＲ－Ｔ的臨床研究數量相對２０２２年有了１５％的下降，但仍然是腫瘤學細胞和基因療法最大的組成部分（圖１）。
圖１． 腫瘤學細胞基因療法模態逐年分布圖
全球正在進行的臨床試驗超過１０００項，用于測試多種不同癌癥類型的新療法和其它不同療法。根據發表在Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ上的報道，從１９８６年有記錄以來直到２０２４年３月，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ的免疫腫瘤學情報數據庫中登記了５６３９項干預性癌癥細胞療法臨床試驗， ２３０６項正在進行中有９６項是在測試已經獲批的ＣＡＲ－Ｔ或ＴＩＬ產品（圖２）。
圖２． ＦＤＡ批準的ＣＡＲ－Ｔ和ＴＩＬ療法臨床現狀
如前文所述，獲批ＣＡＲ－Ｔ均針對血液癌癥。而且ＣＡＲ－Ｔ療法占血液癌癥細胞和基因治療臨床試驗的８０％（圖３）。但針對實體瘤的ＣＡＲ－Ｔ療法也取得了長足的發展，去年有將近７０項臨床ＣＡＲ－Ｔ研究針對實體瘤展開（圖３），數量上與血液癌癥ＣＡＲ－Ｔ臨床研究可比。
圖３． 血液癌癥和實體瘤細胞與基因臨床研究數量逐年走勢圖
ＣＡＲ－Ｔ療法靶點
從靶點的角度來看，ＣＡＲ－Ｔ靶向的主要還是ＣＤ１９，ＢＣＭＡ和ＣＤ２２，但絕對數量從２０２１年開始逐年下降。ＣＡＲ－Ｔ療法靶點選擇已經逐漸呈現出百花齊放的態勢，有越來越多新的靶點進入了臨床研究（圖４）。
圖４． ＣＡＲ－Ｔ靶點分布圖
ＣＡＲ－Ｔ療法普及及接受程度
以ＣＡＲ－Ｔ療法重點針對的血液癌癥多發性骨髓瘤為例看ＣＡＲ－Ｔ療法的應用程度，在晚期多發性骨髓瘤治療中，ＣＡＲ－Ｔ細胞療法在美國占有５％的份額，在歐盟四國及英國占有２％的份額（圖５）。
圖５． ＣＡＲ－Ｔ療法以及其它模態藥物在美國和ＥＵ４＋英國晚期多發性骨髓瘤市場份額對比圖
實施ＣＡＲ－Ｔ細胞療法相對復雜，因此只有一小部分癌癥中心有經驗或獲得提供這些治療的資格。這些中心必須配備處理可能出現的任何不良事件的設備，這通常是大型醫院系統才具備的條件。目前經認證的治療中心的可用性因國家而異，并且集中在高收入國家。
２０２３ 年全球有５２２個經認證的治療中心，其中美國有１９８個，高于２０２０年底的１４２個。２０２３年全球有２０６９個試驗站點，比２０２０年的１２９７個增加了６０％。其中中國擁有３８８個試驗站點（圖６）。中國也正在進行大量ＣＡＲ－Ｔ研究。中國擁有第二多的試驗中心，但獲得認證的治療中心目前相對較少，這與商業化ＣＡＲ－Ｔ療法數量有一定的關聯。
圖６． ＣＡＲ－Ｔ療法試驗站點和治療中心數量全球分布圖
對于可能有資格接受ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療的患者來說，由于治療過程非常復雜，整個過程中存在許多障礙，導致患者無法接受治療。必須在轉診中心、ＣＡＲ－Ｔ治療中心評估轉診患者是否符合治療資格。
在主要市場中，平均只有４７％被推薦轉診的患者最終接受了ＣＡＲ－Ｔ治療。巴西只有２５％的轉診患者接受了治療，而意大利的患者比例高達７０％（圖７）。
不同國家的患者不接受ＣＡＲ－Ｔ治療的原因各不相同。最主要的原因在于患者的健康狀況（６２％）和疾病進展（７９％）程度（圖７）。在很多國家，醫生認為報銷是治療的障礙，因為這些療法在大多數國家都是通過社會保障報銷的。
然而美國的報銷障礙更高，因為居民主要通過私人保險獲得保障，而巴西的可用療法比其他國家少，報銷限制也更多。
圖７． 接受ＣＡＲ－Ｔ治療的轉診患者比例，以及拒絕ＣＡＲ－Ｔ療法的原因分布
患者未接受ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療的最常見原因是疾病的進展和患者健康狀況不佳。這是由于需要來自患者的健康Ｔ細胞以及復雜的治療過程，因此年齡較大、體質較差的患者通常不符合治療條件，或者從ＣＡＲ－Ｔ治療中獲得的療效較差。
接受ＣＡＲ－Ｔ治療的彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤患者通常年齡較輕、體質較好，較少有并發癥。接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，超過半數年齡在６０歲以下，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，不到三分之一年齡在６０歲以下。
接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，５７％沒有合并癥，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，２８％至少有一種合并癥，主要是糖尿病和心臟問題。
ＣＡＲ－Ｔ治療向早期治療線轉移可能會導致更好的患者預后，同時應注意在疾病進展到無法接受治療之間就開始ＣＡＲ－Ｔ的療法，這將使患者從ＣＡＲ－Ｔ中收獲最大的療效。
ＣＡＲ－Ｔ前景與市場預測
預計２０２８年ＣＡＲ－Ｔ細胞療法將成為細胞基因療法類別中收入最高的驅動因素之一，大型制藥公司將位居榜首。多發性骨髓瘤市場預計將獲得可觀的收入，其中強生公司的Ｃａｒｖｙｋｔｉ和ＢＭＳ的Ａｂｅｃｍａ有望實現年銷售額４７億美元的高度。
非霍奇金淋巴瘤也有望成為關鍵疾病領域，吉利德的Ｙｅｓｃａｒｔａ和Ｔｅｃａｒｔｕｓ預計分別帶來２４億美元和６．４億美元收入，ＢＭＳ的Ｂｒｅｙａｎｚｉ的銷售額預計達到１９億美元。
預計到２０３２年，全球ＣＡＲ－Ｔ細胞療法市場規模將從２０２３年的２１億美元增至２２２億美元，２０２４－２０３２年的復合年增長率為３０％。
ＣＡＲ－Ｔ療法治療費用差異很大，從每位患者５０萬美元到１００萬美元以上不等，這帶來了巨大的經濟障礙。此外，由于需要輸注改性的Ｔ細胞并隨后監測患者的病情，這些療法通常需要住院治療，額外也在８萬美元左右。
ＣＡＲ－Ｔ治療策略面臨著腫瘤耐藥性、細胞功能有限和實體瘤復雜性等障礙。將其他治療方法與ＣＡＲ－Ｔ相結合有助于從多個角度應對癌癥，增強工程免疫細胞的有效性并控制副作用。這些聯合療法包括檢查點抑制劑、ＢｉＴＥ（雙特異性Ｔ細胞接合劑）、細胞因子、溶瘤病毒和靶向療法等。超過６５％的正在進行的臨床試驗涉及聯合療法，表明這些療法具有提升ＣＡＲ－Ｔ治療效果的巨大潛力。
編者按：
展望未來，ＣＡＲ－Ｔ療法在細胞基因療法市場中的地位將得到進一步提升。然而，ＣＡＲ－Ｔ療法的普及和接受程度仍然面臨挑戰。首先，治療過程復雜，需要高度專業的醫療團隊進行操作；其次，成本高昂，限制了其在廣大患者中的應用。盡管如此，隨著技術的進步和治療經驗的積累，ＣＡＲ－Ｔ療法的適用范圍和患者受益有望不斷提高。
參考文獻
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(文章來源于健康界)
