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增肌是減肥未來的答案，但ＧＬＰ－１市場仍然沒有人愿意輕易放下。從周制劑到月制劑，如今的口服ＧＬＰ－１又搶瘋了。
２０２４年１２月底，默沙東的一筆引進，讓市場詫異不已。
當日，默沙東宣布，引進翰森制藥的口服小分子ＧＬＰ－１受體激動劑ＨＳ－１０５３５，需要支付１．１２億美元的首付款，以及最高１９億美元的里程碑款。
考慮到ＨＳ－１０５３５還是一個臨床前分子，又是處于極為內(nèi)卷的ＧＬＰ－１賽道，這讓市場不禁感嘆Ａｍｚｉｎｇ。
就在１月９日，海外一家ｂｉｏｔｅｃｈ公司Ｖｅｒｄｉｖａ Ｂｉｏ宣布成立，并完成４．１１億美元Ａ輪融資。Ｖｅｒｄｉｖａ Ｂｉｏ的核心管線之一，是來自先為達生物的每周口服一次ＧＬＰ－１受體激動劑。
值得注意的是，Ｖｅｒｄｉｖａ Ｂｉｏ的核心成員大多來自Ａｉｏｌｏｓ Ｂｉｏ，也就是當初引進恒瑞醫(yī)藥ＴＳＬＰ單抗ＡＩＯ－００１，轉(zhuǎn)手賣給ＧＳＫ賺差價的那家公司。這次，Ｖｅｒｄｉｖａ Ｂｉｏ的噱頭是＂有可能成為首創(chuàng)的、每周一次的口服肥胖和體重維持治療藥物＂。
從大藥企，到海外＂獵手＂的出擊，無不反應(yīng)了口服ＧＬＰ－１的熱鬧；而從誠益生物到翰森制藥，再到先為達，不知不覺間，國產(chǎn)口服ＧＬＰ－１成了海外藥企角逐的新戰(zhàn)場。
那么，口服ＧＬＰ－１到底會成就誰呢？
／ ０１ ／ 難以拒絕的口服優(yōu)勢
對于減肥藥而言，依從性是永遠躲不過的話題。
所謂依從性，指的是患者按照醫(yī)囑使用ＧＬＰ－１藥物的程度，包括按時服藥、遵循劑量和治療方案等。
不難理解，目前主流的ＧＬＰ－１藥物仍是注射為主，例如，度拉魯肽和司美格魯肽都是每周注射一次的長效ＧＬＰ－１受體激動劑，相比每日注射的藥物，患者的依從性更高。
但即使如此，仍然不夠。在一項真實世界研究中，度拉魯肽的依從性為５８．１％，而每周注射一次的司美格魯肽的依從性為４０．３％。度拉魯肽的持久性為１４２天，而司美格魯肽為１２１．４天。
這也意味著，對于注射這種方式，仍有部分患者可能是難以接受的。在這個邏輯下，口服ＧＬＰ－１顯然會是更好的選擇。
相比注射藥物，口服藥物更加方便，減少了患者的痛苦和不便，進一步提高了患者的依從性。
更重要的是，現(xiàn)在的研發(fā)趨勢，口服藥物也已經(jīng)從日制劑卷向周制劑。Ｖｅｒｄｉｖａ Ｂｉｏ的核心管線，就包括每周口服一次ＧＬＰ－１受體激動劑。
如果能夠?qū)崿F(xiàn)，顯然會大大提高患者對于ＧＬＰ－１的長期使用率。也正因此，口服ＧＬＰ－１吸引了越來越多的藥企入局。
／ ０２ ／ 小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭
口服ＧＬＰ－１早已不是新話題。
諾和諾德的口服版司美格魯肽早已獲批上市，并且獲得了市場的極度認可，但在市場看來，這可能不是終點。
口服版司美格魯肽屬于口服多肽藥物，生物利用度與注射制劑之間仍然差著云泥之別。掣肘于個位數(shù)的口服生物利用度，很多人認為有升級空間。
并且，傳統(tǒng)的多肽藥物，更大的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢。
受限于產(chǎn)業(yè)端的桎梏，口服多肽可能面臨兩大挑戰(zhàn)：一是價格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來說，后者是商業(yè)化放量的最大制約因素。
而相對來說，小分子藥物并不存在這些煩惱。
小分子的生物利用度可以更高，同時產(chǎn)業(yè)化成本也會大幅降低。
小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成，在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)ＰＭＩ比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。
也正因此，部分藥企也在積極布局小分子ＧＬＰ－１。如今的口服ＧＬＰ－１競爭中，早已經(jīng)變成了小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭。
／ ０３ ／ 并不容易的突圍賽
口服ＧＬＰ－１的路不好走，尤其是市場更為期待的小分子藥物。業(yè)內(nèi)對于小分子在安全性問題方面存在挑戰(zhàn)是有一定＂預期＂的。
多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床１期研究的情況極為罕見。
而小分子藥物通常從頭設(shè)計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現(xiàn)問題，那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。
小分子ＧＬＰ－１的先驅(qū)輝瑞，就遇到了這一問題。
２０２３年，被輝瑞寄予厚望的Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ治療肥胖２ｂ期臨床就破了一盆冷水。雖然該試驗確實達到了體重有統(tǒng)計學意義變化的主要終點，但不良事件發(fā)生率很高。
具體來看，高達７３％的患者出現(xiàn)惡心，４７％的患者出現(xiàn)嘔吐，還有２５％的患者出現(xiàn)腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過５０％，嚴重限制了Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ的臨床潛力。
不得已，輝瑞表示，每天兩次的Ｄａｎｕｇｌｉｐｒｏｎ ＂不會進入ＩＩＩ期研究＂。這也讓后來者，對安全性更看重，例如阿斯利康就以最高交易金額超過２０億美元的價格，引進了誠益生物的小分子ＧＬＰ－１ ＥＣＣ５００４。
在阿斯利康首席執(zhí)行官Ｐａｓｃａｌ Ｓｏｒｉｏｔ看來，ＥＣＣ５００４是一種＂吸收率非常高的小分子，不會在胃中停留太久，因此對患者產(chǎn)生的惡心副作用較小＂。
從理想到現(xiàn)實之間，需要跨越諸多的鴻溝，是小分子ＧＬＰ－１需要經(jīng)歷的。那么，誰能率先帶來好消息？誰又能真正稱霸這一市場呢？
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