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隨著全球藥物研發的不斷深入，新的治療靶點和策略不斷涌現。在中國，藥物研發領域也在快速發展，但與全球先進水平相比，仍然存在一些尚未深入研究的領域。中國的醫藥研發要從跟隨者轉變為并跑乃至領跑者，＂中國新＂靶點的發掘顯得尤為重要。
本文基于藥融咨詢《２０２３年中國Ｉ類新藥靶點白皮書》部分內容，旨在揭示２０２３年＂中國新＂靶點的前沿動態，通過數據分析與特征歸納，為醫藥研究者、投資者及政策制定者提供指引，提供新的思路和方向。
一、什么是＂中國新＂靶點？
＂中國新＂＝ 全球－中國
中國新：在中國，國內企業研究較少或未取得研究進展的靶點
全球靶點：全球范圍內，已有藥物處于ＩＮＤ及以上研發階段的靶點
中國靶點：在中國，國內企業研究較多已取得研究進展的靶點
＂中國新＂靶點是指在全球范圍內已經有藥物處于ＩＮＤ（新藥臨床試驗申請）及以上研發階段，但在中國國內尚未有藥物進入ＩＮＤ及以上階段的靶點。這些靶點在全球藥物研發中已經獲得了一定的成藥性驗證，但在中國尚未得到充分的研究和開發。
二、２０２３年＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０
通過藥融云全球藥物研發數據庫的數據進行統計分析，根據全球靶點中處于ＩＮＤ至ＮＤＡ階段的藥品數量，去除已在中國有相應進展的靶點，我們篩選出了２０２３年＂中國新＂靶點的ＴＯＰ３０榜單。這一排名不僅反映了全球醫藥研發的前沿趨勢，更指明了中國醫藥創新的未來方向和潛力所在。
＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０
２０２３年＂中國新＂靶點ＴＯＰ３０：ＮＬＲＰ３、ＣＢ２、ＤＭＤ、ＳＣＮ９Ａ、ＮＯＸ、ＧＡＢＡＢＲ、ＡＭＰＡＲ、ＰＳＡ、ＯＸＴＲ、ＨＡ、ＩＣＡＭ１、Ａｍｙｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＬＲ２、ＲＯＲγ、ｍＧｌｕＲ２、ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｔｉｇｅｎ、ＩＣＯＳ、ＰＬＫ１、ＰＤＥ１０、ＩＬ－８、ＭＡＧＥ、ＩＬ－１３、ＧＲＮ、ＧＤＮＦ、ＧＤＦ１５、ＣＣＫＢＲ、ＳＩＲＴ１、ＳＣＮＮ１、Ｍｉｔｅ ａｌｌｅｒｇｅｎ、ＤＮＡ－ＰＫ。
三、２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點特點
１． 治療領域分布
在２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點的藥品中，抗腫瘤領域占比最大，達到３０％。
惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（ＩＡＲＣ）發布的最新癌癥負擔數據顯示：２０２０年全球新增癌癥患者達１９２９萬人，癌癥死亡人數為９９６萬人。中國新發病例數和死亡病例數分別高達４５７萬例和３００萬例。抗腫瘤藥物研發在中國仍具有巨大的市場潛力和研發價值。
其次是神經系統領域，占比２４．８％，反映了神經性疾病在中國的高發病率和迫切的治療需求。在神經系統疾病領域，常見的疾病包括急慢性疼痛、中風、帕金森病、阿爾茨海默病、自閉癥、精神分裂癥等。
然后是消化系統和代謝領域，占比９％，顯示了中國在代謝性疾病治療領域的關注和研究。
消化系統疾病包括食管、胃、腸、肝、膽、胰等臟器的器質性和功能性疾病，臨床上十分常見。據統計胃腸病和肝病引起的疾病負擔占所有疾病的十分之一，在中國胃癌和肝癌分別是引起惡性腫瘤患者死因的第二位和第三位。
代謝疾病是指在體內生物化學過程發生障礙時，某些代謝物質如糖、脂肪、蛋白質、嘌呤、鈣銅等堆積或缺乏而引起的疾病。癥狀輕重不一，診斷依靠臨床表現及血、尿等生物化學檢查。
２． 研發階段分布
在２０２３年＂中國新＂ＴＯＰ３０靶點的藥品中，絕大多數藥品在國外仍然處于臨床早中期，包括臨床、臨床Ｉ期和臨床ＩＩ期，共計占比８７％。
其中，處于臨床ＩＩ階段的藥品占比最大，為４７％。這表明這些靶點的藥品在全球范圍內正在進行深入的臨床驗證和效果評估，同時也為中國藥物研發提供了寶貴的學習和借鑒機會。
三、２０２３年＂中國新＂靶點分析
· ＮＬＲＰ３： 炎癥領域的明星靶點
炎癥小體是一種較大的多聚體蛋白復合物，主要存在于先天免疫細胞中（如巨噬細胞）能夠感知外源性的病原相關分子模式（ＰＡＭＰｓ）或內源性的損傷相關分子模式（ＤＡＭＰｓ），繼而啟動炎癥反應、釋放炎癥因子，以及誘導細胞焦亡。炎癥小體有不同的亞型，包括ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＰ１２、ＡＩＭ２等，其中ＮＬＲＰ３炎癥小體的研究最為深入。
ＮＬＲＰ３炎癥小體能夠被各種異常代謝產物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結晶等激活，所以ＮＬＲＰ３炎癥小體在２型糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、神經退行性疾病、多發性硬化癥等疾病的發生中起重要作用。ＮＬＲＰ３自身的異常也會導致自身炎癥性疾病。因此，ＮＬＲＰ３也自然而然成為藥物開發最具吸引力的靶點之一。
ＮＬＲＰ３抑制劑：目前臨床治療ＮＬＲＰ３炎性小體相關疾病的策略是靶向下游產物ＩＬ－１β，但這對同時產生的ＩＬ－１８以及細胞焦亡沒有影響。隨著對其激活機制的深入探討，作用于ＮＬＲＰ３或其他組分蛋白或相關信號通路的藥物開發成為ＮＬＲＰ３炎性小體抑制劑的研究熱點，尤其是直接靶向ＮＬＲＰ３分子的藥物因更具特異性和有效性而引起廣泛關注。
其中，值得重點關注的在研項目有：Ｓｅｌｎｏｆｌａｓｔ、ＤＦＶ－８９０、ＶＴＸ３２３２及ＶＴＸ－２７３５、Ｄａｐａｎｓｕｌｔｒｉｅ、ＶＥＮＴ－０１等。
· ＣＢ２（大麻素受體２）
上世紀九十年代初期，科學家們發現人體和一些動物體內存在一類內源性大麻素系統，該系統參與調控體內的多種生理過程，其中包含內源性大麻素（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）和大麻素受體（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。
目前，人體中已知的大麻素受體屬于Ｇ蛋白偶聯受體（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＧＰＣＲ），主要包含大麻素受體亞型Ｉ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １， ＣＢ１）和大麻素受體亞型ＩＩ（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ２， ＣＢ２）。
ＣＢ２主要分布于外周免疫細胞，參與機體的免疫應答。直接接激活 ＣＢ１ 受體的化合物治療開發的一個主要限制是不必要的精神病理學作用，這些ＣＢ１介導的精神病理學作用嚴重限制了ＣＢ１激動劑的開發。與之相反，ＣＢ２受體的激活似乎不會產生這些精神病理學效應。
ＣＢ２適應癥廣泛，涉及各類疼痛、炎癥性疾病、神經退行性疾病、癌癥、自免性疾病如多發性硬化和哮喘等［４］。但目前針對ＣＢ２的激動劑選擇性差，通常會非特異性激活ＣＢ１而引起ＣＮＳ副作用。迄今為止并沒有靶向ＣＢ２受體的相關藥物成功上市。
百奧動物自主開發Ｂ－ｈＣＢ１ ｍｉｃｅ、Ｂ－ｈＣＢ２ ｍｉｃｅ人源化小鼠，助力Ｉ型大麻素受體ＣＢ１和ＩＩ型大麻素受體ＣＢ２靶點的臨床前藥物研發。
結語：
＂中國新＂靶點的發現和研究，為中國藥物研發提供了新的方向和機遇。通過關注這些在全球已經獲得一定成藥性驗證但在中國尚未深入研究的靶點，我們可以借鑒全球藥物研發的經驗和技術，加速中國藥物研發的進程。同時，這也要求中國藥物研發機構和企業加強國際合作和交流，共同推動全球藥物研發的進步和發展。
(文章來源于健康界)
